Химическое (рациональное) название: (3-амино-1–гидроксипропилиден)дифосфоновая кислота

Международное (непатентованное) название (МНН): динатрия памидронат

Лекарственная форма: лиофилизированное сухое вещество для инфузий

Состав:
1 флакон содержит 15 мг, 30 мг, 60 мг или 90 мг динатрия памидроната (активное вещество), а также неактивные ингредиенты маннитол и фосфорную кислоту.
Растворитель: стерильная вода для инъекций 5 мл или 10 мл.

Фармакологические свойства
Памидронат динатрия — активное вещество препарата Аредиа® — является сильнодействующим ингибитором резорбции костной ткани, осуществляемой остеокластами. Памидронат вступает в тесную связь с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует образование и растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может объясняться, по крайней мере отчасти, связыванием памидроната с минеральными веществами.

Памидронат тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию этой ткани. Полагают, однако, что доминирующим механизмом действия бисфосфонатов, вступающих в связь с костной тканью, как in vitro, так и in vivo, является их локальное и прямое антирезорбирующее воздействие.

Гиперкальциемия может приводить к уменьшению объема внеклеточной жидкости и к снижению скорости клубочковой почечной фильтрации. Аредиа®, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенного уровня креатинина в сыворотке крови.

Результаты клинических исследований Аредии у больных с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью показали, что препарат предотвращает или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии и хирургических вмешательствах), а также снижает выраженность болей, обусловленных поражением костей.

В тех случаях, когда Аредиа применялась в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией, отмечалось замедление прогрессирования костных метастазов. Кроме того, было отмечено, что в тех случаях, когда имела место рефрактерность костных метастазов к цитотоксической и гормональной терапии, под влиянием Аредии отмечалась стабилизация этих изменений или даже развитие склеротического процесса.

Хороший терапевтический эффект применения Аредии отмечается при костной болезни Педжета, которая характеризуется локальным повышением резорбции костной ткани и качественными изменениями ее ремоделирования. Возможность развития клинико-биохимической ремиссии этого заболевания продемонстрирована при анализе данных сцинтиграфии скелета, на основании снижения экскреции гидроксипролина с мочой и понижения уровня щелочной фосфатазы в крови, а также уменьшения выраженности присущих болезни Педжета жалоб.

Фармакокинетика
Общие свойства. Памидронат имеет высокое сродство к кальцифицированным тканям. В пределах тех сроков, в течение которых проводились экспериментальные исследования, полного выведения памидроната из организма животных не отмечено. Поэтому кальцифицированные ткани считаются «местом кажущейся элиминации" памидроната.

Всасывание. Памидронат динатрия применяется путем внутривенных инфузий. По определению, к концу инфузии абсорбция считается полной.

Распределение. После начала инфузии концентрации памидроната в плазме крови быстро увеличиваются, а по окончании инфузии — также быстро снижаются. Кажущийся период полужизни памидроната в плазме составляет около 0.8 часов. Поэтому равновесные концентрации памидроната достигаются при длительности инфузии более 2–3 часов. При внутривенной инфузии 60 мг препарата, длящейся более 1 часа, максимальная концентрация памидроната в плазме составляет около 10 нмоль/мл.

Количество памидроната динатрия в процентном выражении, задерживающееся в организме после введения каждой дозы препарата, у человека и животных одинаково. Таким образом, кумуляция памидроната в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата. Связывание циркулирующего памидроната с белками плазмы относительно невелико (около 54%) и повышается в случае патологического увеличения содержания кальция в крови.

Выведение. Считается, что памидронат не подвергается биотрансформации при выведении. После в/в инфузии примерно 20–55% введенной дозы памидроната обнаруживается в моче в течение 72 часов в неизмененном виде.

Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенно длительное время (во всяком случае, выведения памидроната не было зарегистрировано в течение времени проведения экспериментальных исследований). Та часть препарата (в процентном выражении), которая задерживается в организме, не зависит ни от вводимой дозы (в пределах 15–180 мг), ни от скорости инфузии (в пределах 1.25–60 мг/ч).

Выведение памидроната с мочой двухфазно, кажущиеся периоды полувыведения составляют, соответственно, 1.6 и 27 часов. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, а почечный клиренс — 54 мл/мин. Почечный клиренс памидроната коррелирует с клиренсом креатинина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Печеночный и метаболический клиренс памидроната незначительны. Видимо поэтому влияний нарушения функции печени на фармакокинетику памидроната не отмечено. Также вследствие этого, потенциал Аредии в плане взаимодействий с другими лекарственными средствами невелик, как на метаболическом уровне, так и на уровне связывания с белками плазмы крови.

У пациентов со значительными нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается примерно вдвое. Скорость экскреции памидроната с мочой снижается со снижением клиренса креатинина, хотя общее количество памидроната, экскретируемое с мочой существенно не зависит от изменений функции почек. Поэтому задержка памидроната в организме одинакова у пациентов с нарушениями функции почек и без этих нарушений. При применении Аредии у больных с нарушениями функции почек в рекомендуемой дозе специальной коррекции дозы не требуется.

Показания к применению
Лечение заболеваний, сопровождающихся повышенной активностью остеокластов:
метастазы злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь (множественная миелома);
гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями;
костная болезнь Педжета.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к Аредии или другим бисфосфонатам.

Меры предосторожности
Препарат Аредиа не должен вводиться внутривенно струйно, а только путем медленной внутривенной инфузии после предварительного разведения.

Препарат Аредиа не следует применять совместно с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались.

В ходе проведения терапии препаратом Аредиа следует регулярно контролировать концентрацию электролитов, кальция и фосфата в сыворотке крови. Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, по причине скрытого гипопаратиреоза.

У пациентов, которым в течение длительного времени проводятся частые инфузии Аредии, особенно в тех случаях, когда у них имеются сопутствующие заболевания почек или отмечается предрасположенность к поражению почек вследствие основного заболевания (например, при миеломной болезни и/или при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями), необходимо периодически оценивать функцию почек (используя результаты стандартных лабораторных анализов и клинические данные). Данная рекомендация вытекает из сообщений о возможности ухудшения функции почек (вплоть до развития почечной недостаточности) во время длительного лечения Аредией больных, страдающих миеломной болезнью. Однако, поскольку в этих случаях отмечалось также прогрессирование основного заболевания и/или сопутствующих заболеваний почек, характер причинно-следственных взаимоотношений между наблюдавшимся ухудшением почечной функции и применением Аредии остался неясным.

Введение раствора натрия хлорида, используемого для приготовления инфузионного раствора, может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности (острой левожелудочковой или хронической) у пациентов, страдающих заболеваниями сердца, особенно пожилого возраста. Развитие лихорадки (симптомов, напоминающих грипп) также может способствовать развитию этого осложнения. С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с костной болезнью Педжета следует дополнительно назначать внутрь препараты кальция и витамин D, поскольку у этих больных высок риск развития дефицита кальция и витамина D.

Применение в периоды беременности и лактации
Клинического опыта, который бы позволял рекомендовать использование Аредии в период беременности, пока не имеется. Поэтому данный препарат во время беременности применять не следует, за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии.

В исследованиях на крысах было показано, что памидронат проникает в грудное молоко. Кормящим матерям, проходящим курс лечения препаратом Аредиа, следует отказаться от кормления грудью.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами
Следует предупреждать пациентов, что после инфузии Аредии в редких случаях могут развиться сонливость и/или головокружение. В таких случаях рекомендуется отказаться от управления автомашиной, другими потенциально опасными механизмами или от занятий иной деятельностью, которая может стать опасной вследствие снижения скорости реакции пациента.

Взаимодействия
Совместное применение Аредии с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями.

При комбинированном применении Аредии и кальцитонина у больных с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более быстрому снижению концентрации кальция в сыворотке крови.

Фармацевтическая несовместимость. Памидронат может образовывать комплексы с двухвалентными катионами и его поэтому не следует добавлять в растворы для внутривенного введения, содержащие кальций.

Способ применения и дозы
Аредию нельзя вводить внутривенно струйно.
Порошок препарата, содержащийся во флаконе, следует первоначально растворить в стерильной воде для инъекций: 15 мг в 5 мл,а 30 мг — в 10 мл. Важно обращать внимание на то, чтобы порошок препарата растворился полностью. Затем полученный раствор перед введением следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим кальция (например, 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы).

Полученный в результате этого раствор Аредии вводят в/в медленно, путем инфузии. Концентрация Аредии в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл. Скорость инфузии препарата не должна превышать 60 мг/час (1 мг/мин). Обычно доза Аредии, составляющая 90 мг и содержащаяся в 250 мл инфузионного раствора, вводится в течение 2 часов. У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуется не превышать дозу Аредии, составляющую 90 мг, и вводить ее в 500 мл инфузионного раствора в течение более 4 часов.

Для того, чтобы свести к минимуму локальные реакции в месте инфузии препарата, инъекционная игла должна быть тщательно установлена в просвете вены относительно большого калибра.

Применение у взрослых и пациентов пожилого возраста
Метастазы злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь. Аредию применяют в дозе 90 мг в виде разовых инфузий, осуществляемых каждые 4 недели. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, получающих химиотерапию с 3-х недельными интервалами, Аредиа в дозе 90 мг также может применяться с 3-х недельными интервалами.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Перед началом применения Аредии или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная доза Аредии, используемая в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Указанные ниже рекомендации созданы на основании клинических данных по нескорригированным значениям концентрации кальция. Однако, приведенные в таблице диапазоны доз Аредии можно применять и для тех значений уровня кальция, которые скорригированы после регидратации пациентов с учетом уровня белка или альбумина сыворотки крови.

Суммарная доза Аредии может быть введена как в течение однократной инфузии, так и при помощи нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2–4-х последовательных дней. Максимальная курсовая доза препарата (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг.

Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно наблюдается через 24–48 часов после введения Аредии, а нормализация этого показателя — в течение 3–7 дней. Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, возможно дополнительное введение препарата. Длительность сохранения полученного эффекта у отдельных больных различна. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы введения Аредии. Клинический опыт, накопленный к настоящему времени, свидетельствует о том, что с увеличением числа курсов введения препарата эффективность Аредии может снижаться.

Костная болезнь Педжета. Рекомендуемая суммарная доза Аредии при проведении курса лечения составляет 180–210 мг. Суммарная доза препарата, составляющая 180 мг, может быть введена либо как 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), либо как 3 инфузии (по 60 мг через неделю). Если для одной инфузии предполагается доза 60 мг, то в таком случае для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Таким образом, суммарная курсовая доза составит 210 мг. Данный режим дозирования (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 месяцев до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.

Применение у пациентов с нарушением функции почек
Фармакокинетические исследования показали, что у пациентов с нарушением функции почек, вне зависимости от степени выраженности этих нарушений, коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, до тех пор, пока не будет накоплен больший опыт, у пациентов с признаками заболеваний почек рекомендуется не превышать скорость инфузии Аредии, составляющую 20 мг/ч.

Применение у детей
В настоящее время клинический опыт применения Аредии у детей отсутствует.

Правила использования инфузионного раствора Аредии
Препарат Аредиа, растворенный в стерильной воде для инъекций, стабилен при температуре 8оC в течение не более 24 часов. При дальнейшем разведении одним из рекомендованных растворов для внутривенного введения препарат должен быть использован в течение 24 часов от момента начального разведения (при условии хранения при комнатной температуре). Неиспользованный остаток раствора следует выбрасывать.

Побочные эффекты
Побочные реакции на препарат Аредиа обычно слабо выражены и транзиторны.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1–2оC), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии препарата. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не требует лечения.

Критерии оценки частоты нежелательных явлений: часто — более 10%, иногда — 1–10%, редко — 0.001–1%, в отдельных случаях — менее 0.001%.

Со стороны организма в целом: часто — лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами.

Местные реакции: иногда в месте инфузии препарата — боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит

Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда — транзиторные боли в костях, артралгии, миалгии, генерализованные боли; редко — мышечные спазмы.

Со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, рвота; редко — анорексия, боль в животе, запор, диарея, диспепсия; в отдельных случаях — гастрит.

Со стороны ЦНС: иногда — головная боль; редко — парестезии, тетания (как проявления гипокальциемии), волнение, нарушения ориентации, головокружение, бессонница, сонливость, летаргия; в отдельных случаях — судороги, зрительные галлюцинации.

Со стороны системы кроветворения: иногда — лимфоцитопения; редко — анемия, лейкопения; в отдельных случаях — тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — артериальная гипертензия или гипотензия; в отдельных случаях вследствие перегрузки вводимой жидкостью — признаки левожелудочковой недостаточности (одышка, отек легких) или признаки застойной сердечной недостаточности (отеки).

Со стороны почек: в отдельных случаях — гематурия, острая почечная недостаточность, ухудшение течения сопутствующего заболевания почек.
Дерматологические реакции: редко — сыпь, зуд.

Со стороны органов чувств: в отдельных случаях — конъюнктивит, увеит (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, ксантопсия.

Биохимические изменения: часто — гипокальциемия, гипофосфатемия; иногда — гипомагниемия; редко — гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия; в отдельных случаях — изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке.

Прочие: редко — аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм/одышку, отек Квинке; очень редко — анафилактический шок; в отдельных случаях — обострение простого и опоясывающего герпеса.

Многие из вышеперечисленных нежелательных явлений могут быть связаны с основным заболеванием.

Передозировка
Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, получивших дозу препарата, превышающую рекомендованную.
Клинические признаки гипокальциемии (парестезии, тетания и гипотензия) могут быть устранены инфузией глюконата кальция.

Формы выпуска
Флаконы 15 мг по 4 шт. в упаковке в комплекте с 4 ампулами растворителя по 5 мл.
Флаконы 30 мг по 2 шт. в упаковке в комплекте с 2 ампулами растворителя по 10 мл.
Флакон 60 мг по 1 шт. в упаковке в комплекте с 1 ампулой растворителя по 10 мл.
Флакон 90 мг по 1 шт. в упаковке в комплекте с 1 ампулой растворителя по 10 мл.

Условия хранения
Следует предохранять флаконы от действия высоких температур (хранить при температуре менее 30оC). Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года.
Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
Отпуск из аптек по рецепту врача.

Производитель
Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария


Источник: http://www.e-apteka.ru/doc/Novartis/Includes/aredia-a.asp